Les auteurs s'accordent à faire dériver ce nom de famille du nom Lupo, qui prolonge en partie le cognomen latin du Bas-Empire Lupus (du latin lupus : « loup ») et fut en partie refait au haut Moyen Âge à partir du terme roman lupo. Sa consolidation fut favorisée par le prestige des noms germaniques correspondants en Wolf- (du germanique *wulfa-, allemand Wolf : « loup ») et du lombard Lupo Lupone.

E. De Felice signale que tant le prénom que le nom de famille sont attestés depuis le haut Moyen Âge, en particulier dans le nord de l'Italie, où apparaissent des variantes dialectales comme luv, luvu, lól, lóvo, lòuv, luvòt et lovàt, entre autres.

E. Rossoni élargit le panorama et indique que le nom Lupi est très répandu dans tout le centre-nord de l'Italie, tandis que Lupo est panitalien. Il signale aussi que Lupini présente deux zones ponctuelles : l'une dans la zone de Bergame et l'autre dans la zone de Pérouse ; et que Luppi a son noyau principal dans l'aire de Mantoue, de Modène et de Bologne, avec une autre zone spécifique à Milan et à Côme. La forme Lupu, presque unique, paraîtrait propre à l'aire du Molise et des Pouilles.

Rossoni distingue en outre plusieurs origines possibles : outre le cognomen latin Lupus — la source la plus consistante —, il signale la dérivation de toponymes contenant le terme lupo ou lupi, comme San Lupo dans la zone de Benevento, Morlupo dans la zone de Rome, et Montelupo, présent aussi bien dans la zone de Florence que dans celle de Coni. Il tient aussi pour possible la dérivation de sobriquets liés à des rencontres ou à des circonstances en rapport avec des loups.