Le nom de famille Piccirillo est typiquement méridional, avec un épicentre marqué en Campanie — en particulier dans la région de Naples —, quoiqu'il présente des ramifications historiques à Caserte, à Salerne, à Bénévent, ainsi qu'à Rome et dans certaines zones des Pouilles. Du point de vue étymologique, il dérive du nom de personne et sobriquet médiéval Piccirillo, formé à partir du mot dialectal napolitain et, en général, méridional piccerille / piccirillo, avec le sens de « petit, petiot, enfant ». Il s'agit d'un appellatif affectueux et descriptif, appliqué à l'origine à des personnes de petite taille, de constitution menue ou simplement à des enfants, et qui se fixa ensuite comme nom propre puis comme nom de famille héréditaire.

Cette interprétation est partagée par E. De Felice, qui inclut Piccirillo dans le vaste groupe de noms dérivés de surnoms et de noms affectueux liés à l'idée de « petitesse », aux côtés de Piccino, Piccolo et de leurs nombreuses variantes régionales. Selon E. Rossoni, le nom doit se comprendre comme la fixation héréditaire d'un sobriquet ou nom affectueux attribué à l'ancêtre fondateur du lignage ; toutes les variantes du groupe partagent le même sens littéral de « petit, petiot », généralement avec une nuance affectueuse plutôt que péjorative.

Du point de vue linguistique, le groupe Piccirillo s'insère dans une famille onomastique très étendue, propre au sud de l'Italie, qui inclut des formes comme Piccirilli, Picciariello et Piccirella, toutes liées à la même base sémantique. Parmi les variantes apparentées figurent Piccirilli (répandu dans le Latium et les Abruzzes, avec des noyaux à Rome, Frosinone et Chieti), Piccerillo (forme phonétique proche, documentée en Campanie), Peccerillo et Peccerilli (variantes graphiques de la zone de Naples), et Piccirella (variante diminutive, présente en Campanie et dans les Pouilles).