Les auteurs s'accordent à faire dériver ce nom de famille du nom médiéval Mannus ou Manno, d'origine lombarde, avec le sens d'« homme ». Tant E. De Felice qu'E. Rossoni signalent que l'une de ses voies de formation possibles est l'aphérèse de noms composés médiévaux comme Alemanno, Ermanno ou Harimanno.

De Felice distingue l'origine selon la zone géographique : en Toscane, Manno fonctionnerait comme hypocoristique apocopé de ces noms composés ; dans le centre et le sud de l'Italie, il prolongerait directement le nom germanique Manno ; et en Sardaigne il représenterait une variante italianisée, peu fréquente, de Mannu.

Rossoni ajoute qu'on n'écarte pas une dérivation à partir d'une modification dialectale du latin magnus, et apporte des témoignages documentaires concrets : le Codice Diplomatico della Lombardia Medioevale enregistre la forme en 1088 à Sovere, et au XVe siècle elle apparaît à San Miniato, zone de Pise, avec le notaire Alamanno Manni de Buiano. Il signale en outre que le toponyme Manno, dans la province de Reggio Emilia, partage la même base onomastique.

Quant à la répartition, De Felice met en avant la forte fréquence du nom en Toscane, où l'on enregistre aussi des formes dérivées comme Mannelli, Mannini, Mannucci, Mannoni et Manneschi. Rossoni précise que le nom s'étend dans tout le centre-nord de l'Italie, avec une présence notable en outre dans l'aire salentine — la zone la plus méridionale de la région des Pouilles, dans le sud de l'Italie —, et que Manno apparaît dans des zones de Naples, de Calabre et de Sicile.