Les auteurs s'accordent à faire dériver ce nom de famille du prénom germanique Manfredo, attesté dans des textes lombards du VIIIe siècle sous les formes Magnifredus et Mahnifredo, et dès la fin du IXe siècle sous les formes franques Mainfredus et Manfredus. Il est composé des éléments magin- ou main- (« puissance, force ») et frithu- (« paix »), avec le sens de « puissance de la paix », analogue par le sens à Frédéric.

A. Bongioanni signale que le prénom fut fréquent parmi les marquis de Saluces — la mère du roi Manfredi appartenait à cette famille — et atteste des noms de famille piémontais dérivés comme Manfredi, Manfredini et Manfredoni. Le nom est répandu dans toute l'Italie, avec des formes altérées plus présentes en Lombardie et en Émilie-Romagne. Les variantes abrégées se concentrent dans les zones de Vénétie, de Lombardie et de Romagne ; Manfré prédomine en Sicile, tandis que Manfra et Manfriello sont propres à la zone de Naples. On enregistre en outre des formes dans le Piémont et au Frioul-Vénétie Julienne.