E. De Felice signale que ce nom de famille dérive de sobriquets formés à partir des mots manco ou mancu / mankú, et mancuso ou mancusu / mankósu, équivalents dans le sud de l'Italie et en Sardaigne du français « gaucher ». Il ajoute que Mancusi ou Mancuso, en Campanie et en Sicile orientale, peut refléter aussi les toponymes Mancusi, dans la zone de Benevento, et Mancusa, dans la zone de Messine.

E. Rossoni confirme l'origine dans le trait de l'ancêtre d'être gaucher et apporte une documentation précoce : dans la seconde moitié du XIIIe siècle, à Afragola, un acte judiciaire mentionne Jacobus Manconus et Petrucius Manconus, ce qui constitue l'une des premières traces connues de sa fixation comme nom de famille. Rossoni précise en outre la répartition géographique des variantes : Manco présente des zones dans l'aire de Naples et dans l'aire salentine — la zone la plus méridionale de la région des Pouilles, dans le sud de l'Italie ; Mancone apparaît dans les aires de Frosinone, de Naples et des Pouilles ; Manconi est caractéristique de la Sardaigne ; et Mancon, de présence rare, se localise en Vénétie.