Le nom de famille Mancini provient de l'ancien sobriquet italien mancino, qui signifie « gaucher » ou « personne qui se sert de la main gauche ». Autrefois, cette caractéristique était suffisamment distinctive pour engendrer un surnom, et elle pouvait même revêtir des connotations symboliques, religieuses ou sociales, en particulier dans des contextes ruraux ou traditionnels.

Selon E. De Felice, Mancino était un surnom largement répandu en Italie, qui donna naissance à des noms comme Mancini, Mancinelli et Mancino. Le suffixe -ini indique très probablement une origine patronymique ou affective, c'est-à-dire « fils de » ou « descendant de » un Mancino.

E. Rossoni et J. Tosti s'accordent à le classer comme un nom descriptif, avec une large répartition en Italie, en particulier dans le centre du pays. Pour leur part, M. Alinei et F. Benozzo mettent en avant que, dans la culture rurale traditionnelle, la gaucherie pouvait avoir une charge symbolique (positive ou négative), ce qui contribua à sa fixation comme nom de famille héréditaire.

P. Lastrico range lui aussi Mancini parmi les noms descriptifs formés à partir de caractéristiques physiques ou fonctionnelles, et mentionne sa diffusion dans les registres médiévaux.