Ruffini est un nom d'origine italienne, documenté depuis le Moyen Âge, qui présente plusieurs formes apparentées : Ruffo, Ruffino, Ruffoni, Ruffolo, entre autres. Toutes dérivent, directement ou indirectement, de l'ancien cognomen latin Rufus, qui signifiait « rouge » ou « roux », appliqué à l'origine comme sobriquet pour désigner la couleur des cheveux ou de la barbe.

Le nom latin Rufus évolua à l'époque médiévale en Rufinus (forme affective ou diminutive), puis en les formes italiennes Ruffino et Ruffini, qui donnèrent ensuite les noms de famille. Aux IVe et Ve siècles, le nom Ruffino se répandit largement grâce au culte de saint Ruffin (Rufinus), associé au patriarche d'Aquilée et à d'autres martyrs et évêques vénérés dans diverses régions d'Italie ; son prestige ecclésiastique favorisa la transmission du prénom, qui finit par se fixer comme nom de famille.

Dans les documents médiévaux du nord de l'Italie (XIe-XIIIe siècles), on relève la forme Rufinus comme prénom et Ruffinus / Ruffini comme désignation familiale, en particulier dans les contrats agraires, les investitures et les registres paroissiaux de la zone de Pavie, de Vetto (Reggio d'Émilie) et des aires alpines lombardes. Ruffini est donc un nom patronymique, indiquant la descendance d'un ancêtre nommé Ruffino.

Les variantes principales sont liées à la zone géographique et à la forme linguistique fixée dans chaque région : Ruffini (centre-nord — Émilie, Ombrie, Marches —, la forme la plus répandue du groupe) ; Ruffino (Sicile, Latium, Piémont, liée au culte de saint Ruffin) ; Ruffo (Calabre, surtout Cosenza, associé aussi à une ancienne famille noble d'origine normande) ; Ruffoni (Lombardie et Alpes occidentales, variante alpine à suffixe collectif) ; Ruffolo (province de Cosenza, forme méridionale stable) ; et Ruffier, Ruffillini, Ruffina, très rares, variantes locales ou documentaires.