Les auteurs s'accordent à faire dériver ce nom de famille du toponyme Perugia (Pérouse), ville de la région d'Ombrie. E. De Felice et E. Rossoni signalent qu'il provient du nom médiéval Perusinus, hypocoristique de Perusius, employé comme gentilé pour désigner les habitants et natifs de Pérouse et de son territoire. Le suffixe -ini, caractéristique de l'onomastique du centre de l'Italie, combine une valeur gentilée — « celui de Pérouse » — avec une valeur patronymique — « de la famille des Perugini » —, donnant le sens de « descendant de la famille originaire de Pérouse ».

Quant à la répartition géographique, De Felice et Rossoni indiquent que le nom se concentre dans le centre de l'Italie, en particulier en Ombrie, en Toscane et dans le Latium, avec des présences aussi dans les Marches, en Émilie-Romagne et dans le nord du pays. Dans cette ligne, on considère que Perugini est la forme la plus répandue du groupe, avec une présence en Romagne, en Toscane, dans les Marches, en Ombrie et dans le Latium.

L'ensemble des variantes apparentées — Peruggini, Perugina, Perugino, Perugi, Peruselli, Perusi, Perusini, Perusino — partage la même base toponymique, quoique certaines puissent dériver aussi du nom médiéval Perusius ou de formes hypocoristiques comme Perusinus. On enregistre que Peruggini est typique de Naples ; Perugino apparaît en Campanie, en Calabre et dans les Pouilles ; Perusi se localise dans la zone de Vérone ; et Perusini paraît propre au Frioul, en particulier à la zone d'Udine.