Les auteurs s'accordent à signaler que le nom de famille Pennisi a une origine liée au toponyme Pennisi, nom d'une fraction de la commune d'Acireale, dans la province de Catane, en Sicile. E. De Felice le formule de manière succincte, en indiquant que le nom se forma à partir de ce toponyme situé en Sicile orientale. F. Miranda élargit cette information en précisant que cette fraction s'établit sur un territoire autrefois occupé par la forêt d'Aci.

Miranda ajoute en outre une seconde ligne d'interprétation : Pennisi fonctionnerait comme nom ethnique dérivé du toponyme Penna, avec le sens de « venant de Penna », toponyme partagé par plusieurs localités italiennes, parmi lesquelles Penna in Teverina dans la province de Terni, Monte Penna dans l'aire limitrophe entre la Ligurie et l'Émilie-Romagne, Monte Penna entre l'Ombrie et les Marches, Penna San Giovanni dans la province de Macerata, et Penna Sant'Andrea dans la province de Teramo.

Surnames in Italy mentionne en outre deux étymologies non confirmées : l'une qui relie le nom au latin penitus, avec le sens de « profondément » ou « intérieurement », et l'autre qui le rattache au grec penein, avec le sens de « travailler dur » ou « peiner ». La terminaison en -i répondrait à une pratique habituelle au Moyen Âge, par laquelle les noms se pluralisaient pour désigner une famille dans son ensemble.

Le nom se concentre principalement en Sicile, avec une présence particulièrement notable dans la province de Catane. Miranda signale qu'il apparaît aussi, avec une moindre densité, dans des régions comme la Lombardie, le Latium, la Ligurie, le Piémont, la Calabre, la Toscane, l'Émilie-Romagne, les Pouilles et la Vénétie. La variante Pennise, selon Surnames in Italy, est très peu fréquente et probablement le résultat d'erreurs de transcription.