Les auteurs s'accordent à considérer que ce nom de famille est d'origine toponymique, dérivé de Melzo, localité de la province de Milan. E. De Felice signale succinctement cette dérivation, tandis qu'E. Rossoni précise que le nom est propre à la zone de Milan et que sa répartition pointe de manière constante vers cette même provenance géographique.

Melzo pourrait être liée à l'antique cité étrusque de Melpum, quoique cette hypothèse ne soit pas développée par les autres auteurs. Il signale aussi que, dès le XIIIe siècle, ceux qui portèrent ce nom occupèrent des charges notables à Milan comme nobles, marchands et fonctionnaires publics.