Les auteurs s'accordent à faire dériver ce nom de famille du toponyme Mandello del Lario, localité située dans la zone de Lecco, en Lombardie. E. Rossoni signale que le nom paraît originaire de l'aire de Côme et que sa plus forte concentration s'enregistre dans les provinces de Bergame, de Milan et de Côme.

On considère que les Mandelli constituèrent une noble famille milanaise, attestée depuis l'époque communale, période durant laquelle ils figurèrent comme consuls et comme podestà. Certains de leurs membres furent faits prisonniers par Frédéric II à la bataille de Cortenuova (1237) et transférés au royaume de Naples. La famille apparaît dans la Matricola Nobilium Familiarum de Milan de 1377, registre qui accordait à ses membres le droit d'être élus chanoines du Dôme de cette ville.