Les auteurs s'accordent à faire dériver ce nom de famille du nom médiéval Leopardus, lié à l'animal léopard, qui dans la tradition antique était considéré comme un hybride de lion et de panthère. E. De Felice signale que la base étymologique renvoie au latin tardif et médiéval leopardus, emprunté au grec et byzantin leopardos, composé lui-même de léon (« lion ») et párdos (« panthère »).

De Felice ajoute que, probablement durant le haut Moyen Âge, ce mot se croisa avec un nom de personne d'origine germanique lombarde et franque, formé des éléments leubha- (en allemand lieb : « aimé, cher ») et hardhu- (« fort, valeureux »), attesté dès le milieu du VIIIe siècle sous des formes comme Leopardus, Lopardus, Liupard, Lupard et Lepard.

E. Rossoni apporte un témoignage documentaire concret : à Pise, en l'an 1400, est enregistrée la forme Leopardus condam domini Iacobi del Fornaio, et il mentionne en outre un exemple antérieur provenant d'une pierre tombale romaine. Rossoni signale aussi la présence dispersée du nom dans toute l'Italie péninsulaire, avec une plus forte concentration à Rome, tandis que la variante Leopardo apparaît de manière beaucoup plus réduite dans des zones de Rome, de Naples et de Tarente.