Les auteurs s'accordent à faire dériver ce nom de famille — et ses variantes Isacchi, Isacchini — du prénom hébreu Yiṣḥāq (Isaac), dont le sens est « le sourire de Dieu ». A. Bongioanni précise que le nom peut s'interpréter aussi comme « celui à qui Dieu sourit », et signale que l'Église célèbre jusqu'à douze saints de ce nom, principalement orientaux, avec fête le 25 mars.

E. Rossoni indique que les formes dérivent, directement ou par diminutifs, du prénom italien Isacco, aujourd'hui tombé en désuétude, et n'écarte pas une origine hébraïque directe dans certains cas. Selon Rossoni, la variante Isacchi apparaît principalement dans la zone qui comprend les provinces de Bergame, de Côme et de Lecco — avec une présence ponctuelle dans des localités comme Barzago, Valmadrera, Cisano Bergamasco et Suisio —, outre une zone à Montepulciano, dans la province de Sienne, et une autre entre les provinces de Viterbe et de Rome.

Rossoni documente également Isacchini comme variante peu fréquente, localisée à Pozzolengo, dans la zone de Brescia, et à Guidonia Montecelio, dans la zone de Rome. La forme Isacco comme nom de famille apparaît à Rogeno, dans la zone de Lecco, dans la zone de Caserte et à Taurisano, dans la zone de Lecce. Bongioanni avertit en outre que dans des noms comme Sacchi et ses dérivés (Sacchetti, Sacchini, Sacconi) il faut aussi tenir compte de l'influence de Giacomo comme étymon alternatif.